El hallazgo de una nueva forma genetica de alzheimer abre la puerta a cribados poblacionales y tratamientos personalizados : Entretenimiento de
El sindrome de Down es una forma geneticamente determinada de enfermedad de alzheimer. Es decir, nacer con la trisomia 21 es, en mas del 90% de los casos, sinonimo de desarrollar este tipo de demencia. Esta realidad es algo que se sabe con certeza desde los ultimos años y en la que la prestigiosa Unidad de Memoria del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (Barcelona) y del Institut Recerca Sant Pau, pionera mundial, ha jugado un papel clave. Ahora sus investigadores acaban de dar otro paso mas en la reconceptualizacion del alzheimer al descubrir una nueva forma geneticamente determinada de esta enfermedad: aquellas personas que tienen dos copias del gen APOE4 desarrollaran la demencia en un alto porcentaje de casos. El estudio se ha publicado este lunes en ‘Nature Medicine’. Sin los estudios previos que esta unidad hizo antes con el sindrome de Down, aseguran sus investigadores, no habria sido posible llegar a este descubrimiento que abre la puerta a los cribados poblacionales y a los tratamientos personalizados en el alzheimer.
“Lo que hemos hecho es una reconceptualizacion de la arquitectura genetica del alzheimer”, explica Juan Fortea, director de la Unidad de Memoria del Servicio de Neurologia de Sant Pau. “Nosotros no hemos descubierto este gen, que se conoce desde hace mas de 30 años. Pero, hasta ahora, este se habia considerado solo un factor de riesgo y no un genotipo causante de la enfermedad de alzheimer”, precisa el neurologo.
Asi, poseer el gen APOE4 no es que aumente las posibilidades de sufrir alzheimer, sino que es ‘per se’ una causa geneticamente determinada de la enfermedad. “Ahora sabemos que practicamente todo aquel que tiene este gen duplicado desarrolla la biologia de alzheimer”, añade. Son personas que a los 60 o 65 años tienen hasta un 90% de posibilidades de manifestar sintomas.
¿Y cuantas personas tienen este gen duplicado? Entre un 2% y un 3% de la poblacion, segun Fortea. “De todos los pacientes con alzheimer, representan entre un 15% y un 20%. Es decir, en una consulta de gente con demencia, entre un 15% y un 20% tienen el gen APOE4 duplicado”, cuenta este neurologo, que cree que toda la investigacion desarrollada por su equipo en torno al sindrome de Down ha sido clave a la hora de alcanzar este hallazgo. Ya lo explicaba el mismo hace unas semanas en las paginas de este diario: “El sindrome de Down nos enseña mas sobre el alzheimer”.
Tanto en las personas con sindrome de Down como en las personas con el APOE4 duplicado se sabia que habia un “riesgo” de alzheimer. Pero durante decadas fue muy dificil medir este riesgo. “En el caso del sindrome de Down, por ejemplo, no habia estudios de biomarcadores y, como la gente moria antes de desarrollar el alzheimer [en la decada de los 50, fallecian a los 10 años], este riesgo clinico quedaba diluido”, explica Fortea. En 2021, el equipo de investigacion de Sant Pau publico un articulo donde establecio que la trisomia 21 es una causa determinada de alzheimer. Fue un punto y aparte en la investigacion de ambas patologias.
“Hemos aplicado este mismo prisma en el APOE4, porque se parece mucho al sindrome de Down y al alzheimer autosomico dominante [que es otro tipo de alzheimer geneticamente determinado, hereditario y muy minoritario]”, cuenta Fortea. Ahora, el descubrimiento de la implicacion real del APOE4 en el desarrollo de alzheimer arroja luz sobre aspectos fundamentales para comprender la enfermedad. ¿Por que? “Porque pasamos de no saber las causas del alzheimer a saber que entre un 15% y un 20% de los casos se dan por el gen APOE4. Esto abre muchisimas oportunidades”, dice con entusiasmo este investigador. Ademas, el neurologo cree que este grupo de pacientes podria ser el principal beneficiado del Lecanemab, el farmaco ya aprobado en EEUU que reduce el deterioro cognitivo.
De hecho, las principales oportunidades las experimentara la investigacion. Por ejemplo, se podrian hacer estudios preventivos en la poblacion (o cribados poblacionales) para conocer cuantas personas tienen este gen duplicado, con el fin de buscar estrategias que retrasen o prevengan la enfermedad. Fortea cree que al alzheimer, en un futuro proximo, le espera el mismo camino que a la lucha contra el cancer, que en apenas unas decadas vio como se disparaba la esperanza de vida de los pacientes. “En el alzheimer ocurrira como con la Oncologia: tendremos diferentes subtipos de la enfermedad y podremos darles a cada uno un tratamiento personalizado”. Hallazgos como el recogido este lunes en ‘Nature’ abren la puerta a la “medicina personalizada”.
El neurologo y director de la Unidad de Memoria de Sant Pau, Juan Fortea. / INSTITUT RECERCA SANT PAU
¿Que se sabia hasta ahora?
Algunas mutaciones en tres genes (el APP, la presenilina 1 y la presenilina 2) estan implicadas en el desarrollo de la enfermedad de alzheimer autosomica dominante de inicio temprano. Hasta ahora, esta era la forma de alzheimer considerada claramente genetica (ademas del sindrome de Down, pero estos hallazgos son mas recientes) y puede aparecer a partir de los 40 años. Es hereditario (algunas familias lo poseen y lo heredan de hijos a padres) y muy minoritario: representa menos de un 1% de todos los casos de alzheimer. Las variantes de otros genes han sido asociadas con un riesgo aumentado de desarrollar la forma esporadica o de inicio tardio. Ya se sabia que el gen APOE, como explica el doctor Fortea, era un factor de riesgo genetico fuerte para el alzheimer de inicio tardio (a partir de los 60 o 65 años).
En este trabajo, los investigadores evaluaron los cambios clinicos, patologicos y de biomarcadores del gen APOE4 de hasta 3.297 donantes de cerebro, incluyendo muestras de 273 del National Alzheimer’s Coordinating Center (EEUU) y datos clinicos y de biomarcadores de mas de 10.000 personas, incluyendo 519 de cinco grandes cohortes multicentricas (de Europa y EEUU) de sujetos con biomarcadores de alzheimer.
Los resultados sugieren que practicamente todos los APOE4 mostraban patologia de alzheimer y tenian niveles mas altos de biomarcadores asociados con la enfermedad a los 55 años en comparacion con las personas con el gen APOE3. A los 65 años, mas del 95% los APOE4 mostraban niveles anormales de amiloide en el liquido cefalorraquideo (una caracteristica patologica temprana clave en el alzheimer) y el 75% tenian exploraciones de amiloide positivas.
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